Arcane ahonda en el precario equilibrio entre la rica ciudad de Piltover y la sórdida y oprimida Zaun. La tensión entre ambas ciudades-estado se exacerba, por un lado, debido a la creación en Piltover de algo llamado "Hextech", que permite a cualquiera controlar la energía mágica, y, por otro, de una nueva droga en Zaun llamada "Shimmer", que transforma a los humanos en monstruos. La rivalidad entre las dos ciudades divide a las familias y los amigos. Arcane da vida a las relaciones que moldean a algunos de los famosos campeones de League of Legends, como Vi, Jinx, Caitlyn, Jayce y Viktor.